BREVE RASSEGNA SULL’ IMPIEGO DELLA CANNABIS IN ALCUNE PATOLOGIE NEUROLOGICHE E PSICHIATRICHE PDF Print Email

BREVE RASSEGNA SULL’ IMPIEGO DELLA CANNABIS IN ALCUNE  PATOLOGIE NEUROLOGICHE E PSICHIATRICHE

Pietro Biagio Carrieri, Andrea Di Cesare, Massimo Persia

BREVI CENNI DI STORIA

La cannabis o canapa è un genere di piante angiosperme, a sua volta suddiviso in tre specie, C. sativa, C. indica e C. ruderali. Il termine sativa ha il significato di utile.

L’uso della  cannabis (detta anche marijuana) è  conosciuto da migliaia di anni. Originaria dell’Afganistan, è largamente coltivata in Asia, Europa e Africa ed  è utilizzata da tempo per scopi medici, religiosi o ricreativi.

Impiegata inizialmente da popolazioni ariane, indiane e assire,  si diffuse anche in Cina ed è proprio in Cina che fu preparato intorno  al 2737 A.C. il primo trattato di farmacologia in cui si fa riferimento per la prima volta alla cannabis come medicinale. Tale testo è attribuito al leggendario imperatore Shen Nung divulgatore delle proprietà curative delle piante e ricordato anche come scopritore del tè.

Probabilmente furono proprio gli ariani ad insegnare le proprietà della cannabis ai popoli indiani  ed è probabile che  ci si riferisca proprio alla cannabis quando nei Veda, i testi sacri indù, si parla di allucinogeni. Lo storico  greco Erodoto riferisce  che gli sciti, popolazione di origine iranica,  coltivavano la cannabis.

Interessante la recente scoperta di una mummia nota come la “Principessa di Ghiaccio”, risalente ad ameno 2500 anni fa e ritrovata in Siberia nel 1993, all’interno di una camera funeraria sotterranea: tra i vari reperti archeologici rinvenuti nella camera funeraria anche un sacchetto contenente cannabis (Mosbergen, 2014). La risonanza magnetica eseguita sulla mummia mise in evidenza un tumore primitivo della mammella destra con adenopatie e localizzazioni metastatiche. Si è ipotizzato che la cannabis potrebbe essere stata utilizzata  per il controllo del dolore o addirittura  come trattamento del processo neoplastico.

In Europa la  cannabis è stata coltivata soprattutto per la produzione di tessuti per abiti e anche di prodotti artigianali (funi, corde, reti, teli), ma ne erano conosciute le sue proprietà voluttuarie,  tant’è che nel 1484 una bolla papale ne vietò l’uso ai fedeli. Ne fecero uso scrittori e poeti famosi  come Verlaine, Rimbaud, Mallarmè,  Dumas, Baudeleire, Balzac,  Hugo e Shakespeare

L’ampia diffusione della cannabis è legata soprattutto all’utilizzo in campo tessile  oltre che in medicina, ma in Europa nei secoli 17 e 18 la cannabis fu utilizzata anche come analgesico e sedativo e per le sue proprietà allucinogene.

La cannabis si presenta in varie forme tra cui l’ hashish che rappresenta l’essudato resinoso, mentre la marijuana” è costituita dalle foglie e dai gambi della pianta essiccati e trinciati (vedi tabella 1).

In Italia l'impiego in medicina della cannabis fu citato per la prima volta dal medico Nicola Porta, del manicomio di Aversa nel 1858. Ma fu soprattutto Raffaele Valieri, medico primario presso l’Ospedale degli Incurabili di Napoli, a far conoscere le proprietà in campo medico della cannabis, dando alle stampe nel  1887 il primo libro in Italia in cui si raccomandava l’uso terapeutico della cannabis: il titolo del libro Canapa agli Incurabili. Sulla canapa nostrana e suoi preparati in sostituzione della cannabis indica”. Il Valieri ne consigliava l’uso, tra l’altro, “nelle nevralgie de' nervi periferici, trigemino, plesso cervico-occipitale e brachiale … nell'ipercinesia facciale “ sotto forma di decotti, infusi, tinture, sciroppi, pastiglie,  ma soprattutto “ sigarrette “, fornendo altresì dettagli sulla preparazione dei differenti prodotti farmaceutici.

LA CANNABIS NEL MONDO

L’uso terapeutico della  cannabis  nel mondo appare in continuo aumento e sono ormai moltissime le Nazioni in cui sono stati messi a punto specifici regolamenti per l’uso della cannabis nel trattamento di varie patologie.

L’impiego maggiore è soprattutto per il trattamento del dolore. In uno studio recente il 63% di soggetti con artrite e il 51% di pazienti con dolore neuropatico hanno riportato una completa risoluzione del dolore (Troutt e Di Donato, 2015).

In genere l’assunzione è effettuata 2-3 volte al di con un consumo di cannabis che oscilla tra 6 e 9 grammi alla settimana, ma in taluni casi la quantità di cannabis può superare i 14 grammi per settimana, talora senza precise ragioni mediche. L’assunzione del prodotto avviene soprattutto per via inalatoria (Ko et al, 2016).

LA CANNABIS IN ITALIA: ATTUALE NORMATIVA

In Italia con decreto del Ministero della Salute del 9 novembre 2015 è stata  autorizzata la  coltivazione delle piante di cannabis da utilizzare per la preparazione di medicinali e ne sono state fissate sia le modalità di prescrizione da parte del medico sia le modalità di somministrazione.

In considerazione delle evidenze scientifiche fino ad ora prodotte, il Ministero della Salute ed il Ministero della Difesa hanno sottoscritto (18.9.2014) un «Progetto Pilota» statale per la produzione di sostanze e preparazioni di origine vegetale a base di cannabis, presso lo Stabilimento Chimico Farmaceutico Militare di Firenze.

Il Decreto del 9.11.2015 definisce in particolare le funzioni del Ministero della Salute quale «organo dello Stato» per la produzione statale della cannabis in osservanza delle disposizioni previste dal T.U. Stupefacenti. Al Decreto è allegato il «Disciplinare Tecnico» in cui vengono, in particolare, definiti:

  • sito di produzione della sostanza attiva;
  • appropriatezza prescrittiva e modalità di dispensazione;
  • garanzia della titolazione dei lotti con i principali fitocannabinoidi (THC 5-8% e CBD 7.5-12%) presenti nel prodotto;
  • monitoraggio dell’uso medico della cannabis nei pazienti con diversa patologie;
  • garanzia del sistema di fitovigilanza.

UTILIZZO MEDICO DELLA CANNABIS

La cannabis è la droga attualmente più utilizzata al mondo non solo per il forte incremento nell’uso voluttuario, ma anche nell’uso medico,  specie in soggetti con patologie neurologiche e psichiatriche, quali la sclerosi laterale amiotrofica, la sclerosi multipla, la malattia di Alzheimer, la malattia di Parkinson, nell’epilessia, il disturbo bipolare e la schizofrenia (vedi tab. 4) (Suryadevara et al, 2016).

L’ impiego di cannabis per uso medico riguarda in particolare:

  • l’analgesia  nel dolore cronico;
  • il trattamento della spasticità in corso di sclerosi multipla;
  • l’effetto anti-cinetosico ed antiemetico nella nausea e nel vomito, causati da radio- e/o chemio-terapia;
  • l’effetto stimolante dell’appetito nella cachessia, nell’anoressia da AIDS e nella anoressia nervosa;
  • l’effetto ipotensivo nel glaucoma resistente alle terapie convenzionali;
  • la sindrome di Gilles de la Tourette

I CANNABINOIDI ED GLI ENDOCANNABINOIDI

Sono presenti nella cannabis sativa più di  85 sostanze attive denominate  fitocannabinoidi (Borgelt et al, 2013), tra cui il Cannabidiolo (CBD) e il Delta-9-Tetraidrocannabinolo (THC) (vedi tab. 2).  Quest’ultimo è un composto psicoattivo in grado di agire sul sistema nervoso centrale con proprietà analgesiche e miorilassanti, mentre il CBD, pur non avendo  proprietà  psico-attive, ha dimostrato effetti ipnotici, antipsicotici, ansiolitici,  neuro-protettivi e anti-infiammatori (Rahn e Hohmann, 2009; Zuardi,  2008).

 

Sono stati identificati  nel corpo umano delle sostanze che rientrano nel sistema dei cannabinoidi (CB), denominati endocannabinoidi (ECB), presenti in particolare nell’encefalo, nel sistema immune  e  negli apparati  cardio-vascolare e gastro-intestinale (Hashimotodani, et al, 2007).

Gli ECB sono in grado di interagire con la  regolazione della memoria, della concentrazione e della coordinazione dei movimenti e ne è stato dimostrato anche un effetto sull’appetito e sul controllo del dolore (Pacher et al, 2006; Marco et al, 2012.), oltre a proprietà anti-infiammatorie, neuroprotettive, ansiolitiche e antipsicotiche (Leweke et al, 2012; Iuvone et al, 2009).

Occorre infine ricordare che sono stati sintetizzati alcuni CB come il nabilone, il dronabinol e il levonantradolo con proprietà farmacologiche simili al THC (vedi tab. 3).

I RECETTORI PER I CANNABINOIDI

Sono stati identificati due differenti tipi di recettori per i CB, il tipo 1 (CB1) e il tipo 2 (CB2).

Il CB1 localizzato prevalentemente nei neuroni del sistema nervoso centrale e periferico, e in particolare espresso sulle porzioni terminali dei nervi periferici dove giocano un ruolo anti-nocicettivo e di riduzione del dolore, mentre il CB2 è soprattutto espresso nelle cellule immuni  ed in particolare nelle cellule T, nei macrofagi e nelle cellule B (Pertwee, 2008).

I recettori CB1 sono stati anche identificati nei neuroni dei sistemi glutammatergico e  gamma-aminobutirrico (Xu e Chen, 2015) ed è stato ipotizzato che il loro ruolo principale sia quello di prevenire lo sviluppo di una eccessiva attività neuronale nel sistema nervoso centrale.

I CANNABINOIDI IN  MEDICINA

L’uso dei cannabinoidi è stato approvato dall’FDA (Food and Drug Administration, Agenzia Federale degli USA, responsabile della protezione e della promozione della salute pubblica) in alcune patologie, come l’infezione da HIV, il dolore cronico grave, l’epilessia e la sclerosi multipla. Il particolare il THC e il nabilone sono  indicati per la nausea e il vomito indotti da trattamenti chemioterapici,  mentre il  CBD per il trattamento di forme di epilessia farmaco-resistente nell’infanzia.

Sclerosi Multipla

L’associazione THC - CBD (Sativex) riconosciuta dal FDA e dall’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) è utilizzata con successo nel trattamento della  spasticità in corso di sclerosi multipla (Patti et al, 2016). Tale associazione, in cui THC e CBD sono in un rapporto di 1:1, ha un’azione modulatoria sul sistema degli ECB. Il THC interagisce con i recettori umani per i CB  e gioca un ruolo nella modulazione del tono muscolare, mentre il  CBD, a concentrazioni più elevate rispetto a quelle presenti in natura, è in grado di limitare gli effetti psicoattivi del THC (Perez, 2006).

Malattia di Parkinson

Componenti del sistema degli EDC sono espressi sul circuito neuronale dei gangli della base.  Nell’encefalo, recettori CB1 sono espressi dai neuroni  GABAergici presenti nel globo pallido e nella substantia nigra, ma anche nei terminali  glutammatergici cortico-striatali  (Benarroch, 2007;  Garcia-Arencibia et al, 2009): ciò ne fa un importante obiettivo nello sviluppo di farmaci in grado di stimolare i suddetti recettori in corso di malattia di Parkinson (Babayeva et al, 2016).

Ricordiamo che la  substantia nigra è una formazione mesencefalica  all’interno della quale vi sono soprattutto neuroni dopaminergici che a causa della presenza di un particolare pigmento melanico acquistano  un colore scuro: nella malattia di Parkinson vi è una degenerazione della substantia nigra, con perdita di neuroni dopaminergici.

Recettori CB1 sono presenti in larga quantità anche nei gangli della base ed soprattutto nello striato, ove giocano un ruolo cruciale nel modulare l’attività della dopamina e di conseguenza le funzioni motorie (Morera-Herreras et al, 2012). In corso di trattamento con estratti di cannabis, si sono osservati significativi miglioramenti dei principali sintomi della malattia di Parkinson, quali tremore, rigidità e lentezza nei movimenti, ma anche di disturbi non motori, come alterazioni del ritmo sonno-veglia o dolore (Finseth et al, 2015; Chagas et al, 2014;  Chagas et al, 2014b; Lotan et al, 2014; Connolly e Fox, 2014).

Il  nabilone, derivato sintetico del Delta-9-THC, somministrato per via orale avrebbe ridotto in maniera significativa le discinesie, movimenti involontari causati  dall’uso prolungato di L-DOPA, il farmaco più utilizzato nella malattia di Parkinson (Sieradzan et al, 1998), anche se altri studi più recenti non sono stati in grado di confermarne  l’efficacia (Koppel et al, 2014). Infine il CBD ha mostrato una certa efficacia, oltre che nei disturbi del sonno, anche nel trattamento delle psicosi sempre in soggetti con malattia di Parkinson (Chagas et al, 2014).

Dolore cronico  e qualità della vita

Per quanto riguarda l’impiego nel dolore, la cannabis è risultata efficace nel controllo del dolore neuropatico centrale e periferico (Wilsey et al, 2008), ed in grado di migliorare altresì il tono dell’umore e la qualità della vita in soggetti con infezione da HIV  (Ellis et al, 2009).

Anche nei  soggetti con cancro la cannabis è in grado di fornire potenziali benefici, come ad esempio  combattere l’anoressia, la nausea e il vomito indotti dalla chemioterapia,  oppure il dolore cronico, l’insonnia e la depressione del tono dell’umore. E’ risultata  inoltre più efficace del placebo nel migliorare i sintomi legati a forme di neuropatia periferica come quella indotta dalla chemioterapia (Deshpande et al. 2015; Andreae et al. 2015).

Epilessia

Sono già note in letteratura ricerche condotte con  CBD su piccoli gruppi di pazienti, in studi non controllati, in cui venivano evidenziate risposte efficaci in soggetti con epilessia farmaco-resistente, che rappresenta circa il 30% di tutte le forme di epilessia.

Più di recente, studi controllati versus placebo con il  CBD, a un dosaggio compreso tra 10 e 20 mg/kg/die, hanno  confermato sia l’efficacia, sia un adeguato profilo di sicurezza del CBD in  bambini con gravi forme di epilessia, come  la sindrome di Lennox-Gastaut (O'Connell et al, 2017). Anche l’associazione  TCH - CBD avrebbe dimostrato capacità  anticonvulsivanti (Babayeva et al, 2014).  

Disturbi psicotici

Negli ultimi anni è cresciuto l’interesse per il CBD, quale potenziale farmaco nel trattamento di alcuni disturbi psicotici. Diversamente dal THC, che è associato ad effetti collaterali pro-psicotici, il CBD, come in precedenza riportato, non ha proprietà psicoattive e non crea dipendenza.

In alcuni studi è stato evidenziato un effetto modulatorio del CBD sul sistema mesolimbico dopaminergico con promettenti attività anti-psicotiche e con una tendenza alla normalizzazione dei deficit affettivi e cognitivi legati alla schizofrenia (Renard et al, 2017). Tuttavia in questo campo i risultati sono spesso contraddittori. Alcuni Autori sottolineano che il rischio maggiore, nei soggetti con turbe psicotiche, è l’uso contemporaneo di cannabis e di terapia convenzionale neurolettica: si è notato infatti più frequentemente nei soggetti che assumevano cannabis la non aderenza alla terapia neurolettica rispetto alle persone che non assumevano cannabis (Foglia et al, 2017).

Eventi avversi derivanti dall’uso di Cannabis

Non si può non trascurare che sono stati osservati  eventi avversi a seguito del trattamento con cannabis (vedi tab. 5), come dipendenza, turbe respiratorie, deficit della memoria,  riduzione dell’attenzione e della concentrazione, turbe comportamentali, accentuazione di disturbi depressivi, ansiosi o psicotici. Tali eventi avversi sono più frequenti nei più giovani ed in particolare in coloro che abbiano iniziato l’assunzione della cannabis in età adolescenziale: sono proprio questi soggetti i più predisposti ad effetti collaterali più gravi e più duraturi (Grotenhermen, 2007; Moore et al., 2007; Schneider, 2008).

Principali controindicazioni all’uso della cannabis

Le principali controindicazioni all’uso della cannabis sono l’età adolescenziale e la presenza di disturbi cardio-polmonari gravi: in quest’ultimo caso la cannabis può determinare alterazioni della pressione sanguigna, tachicardia ed episodi sincopali. Controindicato l’uso della cannabis anche in soggetti con grave insufficienza epatica o  con turbe psichiatriche, quali schizofrenia o disturbo bipolare, per il pericolo di reazioni psicotiche. Attenzione deve essere prestata all’uso contemporaneo di antidepressivi o benzodiazepinici per il pericolo di effetti sinergici tra questi farmaci e la cannabis. Infine da evitare l’uso di cannabis in gravidanza e in allattamento.

CONCLUSIONI

Visti i numerosi effetti su differenti aree del SNC e i risultati ottenuti nella spasticità in corso di sclerosi multipla, i cannabinoidi potrebbero rientrare a pieno titolo nello sviluppo di farmaci potenzialmente efficaci in differenti condizioni neurologiche e psichiatriche, quali il controllo del dolore, la regolazione del tono dell’umore, i disturbi del movimento, alcuni sintomi relativi alla malattia di Parkinson o la qualità di vita nella sclerosi laterale amiotrofica e nei soggetti con infezione da HIV.

Restano aperte le problematiche connesse agli eventi avversi determinati dalla cannabis, sia a breve che a lungo termine, ed in particolare quelli relativi all’uso cronico che può determinare la comparsa di disturbi cognitivi e di dipendenza, specie in alcune patologie come la  schizofrenia o il  disturbo bipolare, in cui la cannabis è considerata un fattore di rischio e pertanto ne è controindicata la somministrazione.

Nonostante le difficoltà nell’impiego della cannabis e dei suoi derivati, continuano a essere condotti nel mondo numerosi studi sull’uso medico della cannabis, ma spesso le conclusioni di tali ricerche non appaiono appropriate o correttamente applicabili nell’ambito della  sanità pubblica.

Anche se vi è tutto l’interesse da parte dei ricercatori nel proseguire le ricerche al fine di  ottenere ulteriori evidenze in ambito clinico e sperimentale, mancano molto spesso, negli studi effettuati, dati a supporto di un favorevole rapporto rischio/beneficio. Ciò comporta notevoli difficoltà nel mettere in atto adeguati regolamenti o procedure relativi all’uso della cannabis in campo medico.

Come riportato nell’allegato  tecnico  al Decreto 09 novembre 2015 del Ministero della Salute,  si  può affermare che l'uso medico della cannabis non può essere considerato una terapia propriamente detta, bensì un trattamento sintomatico  di supporto ai trattamenti standard,  quando  questi  ultimi  non  abbiano prodotto gli effetti desiderati, o abbiano determinato  effetti  secondari non  tollerabili,  oppure quando si siano resi necessari incrementi  posologici dei trattamenti farmacologici convenzionali, tali da determinare la comparsa di effetti collaterali non sostenibili.
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